抗生素 人類正在尋找各種途徑解決所面臨的三大危機(jī)――資源,、能源、環(huán)境,，這實(shí)際上也是微生物應(yīng)用的前沿領(lǐng)域。也許某一天,，這些在顯微鏡下才能得見真容的小生物,，將成為改變世界的強(qiáng)大力量。 也許那些生活在地球深處,、默默地參與著地球碳氮循環(huán)的微小生物從來沒有想過,，比自己強(qiáng)大并擁有智慧的人類有一天會(huì)不辭辛苦利用最先進(jìn)的科技到地球的各個(gè)角落去尋找它們，向它們尋求幫助,。 目前為人們所認(rèn)識(shí)的微生物種類僅占自然界中微生物總數(shù)的1%左右，但現(xiàn)有的微生物學(xué)研究成果還是被廣泛地應(yīng)用到了人們的日常生活中,，如醫(yī)藥,、食品、農(nóng)林業(yè)和環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域,。從資源利用角度而言,，絕大部分微生物還沒有被人類所了解和利用，微生物資源的發(fā)展?jié)摿薮蟆?/FONT> 微生物改變?nèi)祟惿M(jìn)程 早在公元前兩千多年的夏禹時(shí)代,，就有釀酒的記載。這恐怕是人類最早利用微生物發(fā)酵的歷史,。而我國最先創(chuàng)造了預(yù)防天花的人痘接種法,，這也可以說是微生物免疫學(xué)的開端。 但要說到微生物利用對(duì)人類影響最為深遠(yuǎn)的,，應(yīng)該是弗萊明從青霉菌抑制其他細(xì)菌的生長(zhǎng)中發(fā)現(xiàn)了青霉素。正是由于青霉素的發(fā)現(xiàn),，鼓舞了微生物學(xué)家們尋找抗生素的熱潮,，因而鏈霉素、氯霉素,、金霉素，土霉素,、四環(huán)素,、紅霉素、卡那霉素等新抗生素不斷出現(xiàn),。從一定程度上來說,，它影響了人類生命的進(jìn)程,。至今，醫(yī)藥微生物學(xué)仍是微生物應(yīng)用研究的重要方向,。 “大約在上個(gè)世紀(jì)70年代,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）需要一種在高溫下可以穩(wěn)定的酶,，而這種酶就來自于美國黃石公園熱泉中的一種耐高溫菌,?！蓖瑵?jì)大學(xué)海洋與地球科學(xué)學(xué)院教授張傳倫告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者,，“正是由于從微生物中提取的這種酶,，人們開始意識(shí)到微生物的一些特殊成分可以帶來工業(yè)上的價(jià)值,?！?/FONT> 而隨著現(xiàn)代微生物學(xué)和工程技術(shù)的不斷發(fā)展,，人類能模仿利用微生物所具有的高超的生存能力,、生物轉(zhuǎn)化能力以及微生物與其他生物之間的相互作用關(guān)系來為人類的生產(chǎn),、生活以及凈化環(huán)境服務(wù),。南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授連賓表示,，這具體涉及多個(gè)不同領(lǐng)域的應(yīng)用,，如農(nóng)業(yè)微生物,、醫(yī)學(xué)微生物,、工業(yè)發(fā)酵微生物、制藥發(fā)酵微生物,、食品加工微生物和環(huán)境微生物等等。 極端環(huán)境微生物開發(fā)潛力大 在眾多微生物種類中,，有的微生物有著非常特殊的本領(lǐng),，它們能在特殊的環(huán)境中生存，例如高溫,、低溫,、高鹽、高堿,、高酸,、高壓,、高輻射等環(huán)境。這類微生物被稱為極端微生物,，因?yàn)榫哂刑厥獾幕蝾愋?、生理機(jī)制及代謝產(chǎn)物,，是一群新型且具有很大開發(fā)潛力的生物資源,。 但是,，也正是由于它們生存環(huán)境的特殊性,，一旦讓它們離開自身的環(huán)境就難以正常生長(zhǎng)甚至失去活性,?！胺蛛x極端微生物的難度很大，要求條件較高,，而且往往無法得到純培養(yǎng)?！边B賓在接受《中國科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)指出,。 張傳倫也表示，在實(shí)驗(yàn)中模擬復(fù)雜的極端環(huán)境十分困難,。他告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者：“在實(shí)驗(yàn)室中,，必須要模擬極端環(huán)境才能讓不同環(huán)境中的微生物存活，比如嗜熱或嗜壓菌,，必須要建立相應(yīng)的高溫或高壓的環(huán)境,。但是復(fù)雜的極端環(huán)境的模擬對(duì)于科學(xué)家來說還是一種挑戰(zhàn)?！?/FONT> 據(jù)張傳倫介紹，他在美國佐治亞大學(xué)的同事曾嘗試過同時(shí)模擬三個(gè)極端環(huán)境的指標(biāo)來分離并富集極端微生物,，包括溫度,、鹽度、堿度,。最終成功富集到了一種耐高溫,、高堿及高鹽微生物,。 連賓強(qiáng)調(diào),，極端環(huán)境微生物是一大類超越人們想象的豐富的未開發(fā)資源，為更好地認(rèn)識(shí)生命現(xiàn)象,，發(fā)展生物技術(shù)提供了新的機(jī)會(huì),。實(shí)現(xiàn)對(duì)極端微生物的純培養(yǎng)、共培養(yǎng)或共代謝,，將為人類開發(fā)這類微生物資源提供更廣闊的空間,。此外進(jìn)一步深入研究不同環(huán)境下極端微生物的適應(yīng)機(jī)制及遺傳基礎(chǔ)，對(duì)于充分利用自然資源造福人類社會(huì)也具有重要意義,。 元基因組學(xué)技術(shù)規(guī)避傳統(tǒng)缺陷 對(duì)于一種微生物的利用,，事實(shí)上僅僅需要其中的某一種特性，而打它的特性反而會(huì)成為干擾,。在基因研究越來越廣泛的今天,，很多研究人員也在嘗試直接將微生物的某些功能對(duì)應(yīng)的基因序列復(fù)制到我們?nèi)菀卓刂坪屠玫木N當(dāng)中，讓這個(gè)過程更加便利,。 的確，人類對(duì)微生物認(rèn)識(shí)的加深是伴隨著基因技術(shù)的發(fā)展的,，通過研究完整的基因組信息開發(fā)和利用微生物重要的功能基因,，不僅能夠加深對(duì)微生物的致病機(jī)制、重要代謝和調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí),，更能在此基礎(chǔ)上發(fā)展一系列與我們的生活密切相關(guān)的基因工程產(chǎn)品,。 連賓告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，在極端嗜酸性浸礦細(xì)菌抗砷工程菌的應(yīng)用研究中,，研究人員就通過接合途徑,，首次將外源抗砷基因?qū)肓搜趸瘉嗚F硫桿菌中，并獲得了表達(dá),；所構(gòu)建成的抗砷菌株可用于含砷難選冶金精礦的脫砷，提高黃金提取率,。 此外,，現(xiàn)在已經(jīng)清楚，多種污染的有機(jī)化合物能否被微生物降解,，決定于微生物能否產(chǎn)生相應(yīng)的酶系,，而酶的合成直接受基因的控制。近年來的許多試驗(yàn)證明,，合成這些降解酶系的編碼大多在質(zhì)粒上,。通過基因工程手段構(gòu)建新的能控制多種污染物降解的雜種質(zhì)粒（能夠控制某些污染物的微生物降解質(zhì)粒），導(dǎo)入另一具有某種優(yōu)良特性的受體菌中,，以提高降解效率,。 看上去，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來越多的微生物可為人類所用，但是,，90%以上的微生物無法在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行培養(yǎng),，這意味著，我們得不到它們完整的遺傳信息,，微生物的多樣性資源也很難得到全面的開發(fā)和利用。 1998年,，科學(xué)家在微生物基因組的基礎(chǔ)上,，提出了元基因組（Metagenome，國內(nèi)多被翻譯為宏基因組,，并不準(zhǔn)確）概念,。它不再對(duì)單一種微生物進(jìn)行遺傳分析，而是針對(duì)環(huán)境樣品中所有微生物的基因組總和進(jìn)行研究,，通過測(cè)序分析找到微生物與微生物之間,，或者微生物與環(huán)境之間的相互作用關(guān)系，同時(shí)通過功能基因篩選,，對(duì)優(yōu)勢(shì)基因加以開發(fā)和利用,。 基因改造遇瓶頸 中科院微生物所研究員朱寶利告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，早期元基因組學(xué)（Metagenomics）研究的最終目標(biāo)是要通過提取特定環(huán)境中的基因組DNA,，進(jìn)行大規(guī)模克隆,，并篩選出目標(biāo)基因克隆,，找到新的生物代謝相關(guān)基因，從而開發(fā)出相關(guān)產(chǎn)品,。但事實(shí)上,，它的難度超出了當(dāng)時(shí)科學(xué)家們的預(yù)想。 首先是克隆載體的選擇,，早期元基因組學(xué)主要選擇以質(zhì)?；蛘叽竽c桿菌宿主細(xì)胞構(gòu)建而成的載體，但它們克隆的DNA片段多為單一基因,。朱寶利表示,，許多科學(xué)家希望通過元基因組學(xué)技術(shù)找到更多全新的能夠產(chǎn)生抗生素的基因，而能夠產(chǎn)生抗生素的微生物活性物質(zhì)是次生代謝產(chǎn)物, 由多基因也叫基因簇控制,，基因簇片斷巨大,。“要找到大容量的,，且穩(wěn)定性好,、篩選效率高,、克隆表達(dá)能力強(qiáng)的載體就是第一道難關(guān)?！?/FONT> 此外，不同的微生物種類所產(chǎn)生的活性物質(zhì)類型有明顯的差異,，而宿主細(xì)胞的選擇卻很有限,，大量基因在這些有限的宿主細(xì)胞中無法表達(dá)它們的活性，這將大大限制這些基因的篩選,。 朱寶利告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者,，研究團(tuán)隊(duì)曾提取了海底3000米海底沉積物元基因組的DNA，試圖篩選出控制低溫酯酶的基因,。酯酶可以降解脂肪，可用于垃圾中脂肪類物質(zhì)的分解,。他們用功能篩選法,，對(duì)克隆子產(chǎn)生的活性物質(zhì)進(jìn)行篩選。也就是將一些脂類鋪在克隆子培養(yǎng)皿上,，一旦脂肪被發(fā)現(xiàn)代謝成透明的圓圈,，對(duì)應(yīng)的目標(biāo)克隆就可以被捕獲。 遺憾的是,，這種方法效率非常低下, 生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物僅在極少數(shù)情況下具有可見性狀,，尤其是大多數(shù)酶并不能通過這種基于活性的方法發(fā)掘出來。朱寶利透露,，在他們所做的幾千萬個(gè)克隆子中,，99.9%的活性產(chǎn)物都沒有得到表達(dá)。盡管,，科學(xué)家對(duì)于篩選方法也不斷提出新的思路,，但在朱寶利看來，這依然是元基因組研究遇到的最大瓶頸,。 了解是激發(fā)能量的關(guān)鍵 “得到功能基因,，并對(duì)微生物加以改造、利用,，在目前看來依然處于研究階段,。”朱寶利坦言,，“事實(shí)上,，這些被大自然創(chuàng)造的生命，在人為干預(yù)下存活的概率和發(fā)揮的價(jià)值很可能會(huì)大打折扣,?！?/FONT> 如今元基因組學(xué)研究可以發(fā)揮作用的,，主要還是通過測(cè)序分析微生物的多樣性、種群結(jié)構(gòu)和功能活性,，找到與環(huán)境之間的關(guān)系,。 朱寶利舉例道，人類的腸道菌群與健康密切相關(guān),，以人類腸道為環(huán)境對(duì)象的元基因組學(xué)研究,，通過對(duì)所有腸道微生物的基因測(cè)序，可以找到哪些代謝通道可能與疾病相關(guān),。比如,，結(jié)直腸癌患者腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸的代謝信號(hào)非常弱，醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的丁酸可以防癌癥,，尤其是結(jié)直腸癌。這樣的關(guān)聯(lián)可以幫助人類有針對(duì)性地研發(fā)新的藥物或者治療手段,。 對(duì)于日益嚴(yán)峻的環(huán)境污染問題,，微生物參與治理的潛力十分巨大。例如,，對(duì)水處理系統(tǒng)尤其是對(duì)活性污泥中微生物群落組成和功能的研究, 不僅有助于深入了解反應(yīng)器處理污染物的作用機(jī)理, 更可以指示反應(yīng)器的性能, 為系統(tǒng)運(yùn)行提供預(yù)警, 完善管理措施,。 再如，原油或其他石油制品在開采,、煉制,、貯運(yùn)和使用過程中進(jìn)入環(huán)境, 容易造成環(huán)境污染, 嚴(yán)重影響土壤和水的生態(tài)環(huán)境和質(zhì)量, 危害人類健康。目前, 利用微生物降解對(duì)石油污染進(jìn)行生物修復(fù)越來越受到關(guān)注, 其主要思路是通過調(diào)控土壤或水體的微生物生態(tài)環(huán)境, 改變微生物群落結(jié)構(gòu), 以提高微生物降解石油的活性和能力,。 轉(zhuǎn)自求是理論網(wǎng)-科學(xué)普及 |